Нобелевская премии в области физиологии и медицины за 2019 год — Новости науки

В этом году лауреатами Нобелевской премией по физиологии (Физиология от греч. — природа и греч. — знание — наука о сущности живого) и медицине стали трое ученых: Уильям Кэлин-младший (William G. Kaelin, Jr.) из Гарвардской мед школы, сэр Питер Рэтклифф (Peter J. Ratcliffe) из Оксфордского института и Грэг Семенца (Gregg L. Semenza) из Мед школы Института Джонса Хопкинса  в Балтиморе. Их открытия соединены с генетическими механизмами человека, которые запускаются при гипоксии, другими словами пониженном содержании кислорода. Лауреатами был открыт и исследован индуцируемый гипоксией транскрипционный фактор (hypoxia-inducible factor 1, HIF-1) — белок, который регулирует работу почти всех генов организма при недочете кислорода.

Уильям Келин, Питер Рэтклифф и Грегг Семенза © Nobel PrizeУильям Келин, Питер Рэтклифф и Грегг Семенза
© Nobel Prize

Реакции организма на изменение уровня кислорода были известны издавна. К примеру, когда человек поднимается высоко в горы,  количество эритроцитов в крови (внутренней средой организма человека и животных) вырастает, и это помогает организму приспособиться к горным условиям (обрисовал это явление в 1880-х годах французский физиолог Поль Бер, «отец авиационной медицины»). Происходит это из-за того, что в клеточках почек стимулируется выработка эритропоэтина — гормона, стимулирующего создание эритроцитов костным мозгом (Мозг определяется как физическая и биологическая материя, содержащаяся в пределах черепа и ответственная за основные электрохимические нейронные процессы) (усиление активности гена эритропоэтина в ответ на гипоксию нашли в 1980-х). В остальных вариантах гипоксия наступает не во всем организме, а в отдельных его участках, к примеру, в клеточках мускул при физической перегрузке. Уже в 1970-х — 1980-х годах сделалось ясно, что приспособление клеток к гипоксии достигается методом конфигурации активности генов. Но как это происходит, было не ясно.

Начало исследованиям, которые привели к сегодняшней Нобелевской премии, было положено в 1989 году, когда юный Питер Рэтклифф участвовал в исследовании того, как регулируется выработка эритропоэтина клеточками почек. Скоро Рэтклифф и его коллеги сообразили, что это не единственное последствие гипоксии и что есть 10-ки типов клеток, изменяющих свою работу при недочете кислорода. Независимо к аналогичным выводам по другую сторону Атлантического океана пришел Грэг Семенца. Потом ученым удалось реконструировать происходящие в организме процессы на молекулярном уровне.

Исследователи нашли, что молекула HIF-1 состоит из 2-ух субъединиц, которые получили наименования HIF-1α и ARNT. Эти два белка кодируются независимо 2-мя генами, расположенными на различных хромосомах. В целом же HIF-1 относится к так именуемым транскрипционным факторам — группе белков, способных связываться с определенными участками ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов), чтоб влиять на синтез матричной РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) на данном участке. Таковым образом, причины транскрипции могут активировать либо подавлять создание молекул РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов), а означает увеличивать либо понижать продукцию белка, кодируемого сиим геном.

Если организм не испытывает недочета в кислороде, белка HIF-1 в нем мало. Когда же наступает гипоксия, количество его увеличивается. Молекулы HIF-1 начинают связываться с геном, ответственным за выработку белка эритропоэтина, стимулирующего образование эритроцитов. Уже сначала XX века врачи знали, что при недочете кислорода создание эритроцитов увеличивается, но механизм этого явления оставался неясным до открытия белкового комплекса HIF-1. Но исследователям еще необходимо было узнать, как регулируется количество HIF-1 в клеточке.

Разрушение молекул HIF-1 при обычном содержании кислорода происходит обычным образом, который известен как «убиквитин-протеасомный механизм». Поначалу маленькой белок убиквитин присоединяется к белку, подлежащему расщеплению. На это реагирует протеасома, присоединяется в свою очередь к убиквитину и начинает свою работу (за открытие убиквитин-опосредованной деградации белков в 2004 году Нобелевскую премию по химии получили Аарон Чехановер, Аврам Гершко и Ирвин Роуз). Выходит, что исследователям HIF-1 было надо осознать, как кислород влияет на присоединение убиквитина к молекуле HIF-1. Каким-то образом при гипоксии убиквитин прекращал свою охоту на HIF-1.

Ответить на этот вопросец посодействовали исследования Уильяма Кэлина. Он изучал редчайшее наследное болезнь — болезнь фон Гиппеля — Линдау (Von Hippel — Lindau disease, VHL). Она проявляется в виде определенного типа опухолей в сетчатке глаза, мозжечке и спинном мозге (Мозг — центральный отдел нервной системы человека и животных, расположенный в головном отделе тела), а время от времени и в остальных органах. Болезнь вызывается мутацией определенного гена на третьей хромосоме. Кодируемый сиим геном белок сейчас известен как супрессор роста опухолей VHL, его функции обусловил Уильям Кэлин.

Также Кэлин увидел, что раковые клеточки, лишенные многофункционального гена VHL, экспрессируют аномально высочайшие уровни генов, регулируемых гипоксией, но, если в их вновь ввести ген VHL, восстанавливается рядовая ситуация. Как следует, VHL каким-то образом участвует в контроле реакций на гипоксию. Последующие исследования проявили, что VHL заходит в часть комплекса, отмечающего убиквитином созданные для утилизации белковые молекулы. Ключевое открытие сделала группа Питера Рэтклиффа, которая подтвердила взаимодействие белка VHL с HIF-1α при обычном уровне кислорода.

Ученые установили, какая часть молекулы HIF-1α принципиальна для его разрушения с помощью белка VHL. И Рэтклифф, и Кэлин подозревали, что этот фрагмент молекулы может определять и чувствительность к кислороду. В 2001 году они независимо выпустили результаты новейших исследовательских работ, где было установлено, что при обычном уровне кислорода в клеточке к определенным позициям в молекуле HIF-1α присоединяются две гидроксильные группы. Их присоединение дозволяет белку VHK опознавать цель и связываться с HIF-1α, обеспечивая резвое разрушение молекул HIF-1α.

Открытия Кэлина, Рэтклиффа и Семенцы дозволили выяснить, как клеточки организма приспосабливаются к изменению уровня кислорода. Как оказывается, белок HIF-1 вовлечен в регуляцию огромного количества действий от работы мускул при интенсивной перегрузке до развития зародыша: активируемые кислородом сигнальные пути затрагивают, по крайним данным, не наименее трехсот генов. В почти всех вариантах познание роли HIF-1 полезно для борьбы с заболеваниями.

А именно, деятельностью индуцируемого гипоксией транскрипционного фактора почти во всем определяется ангиогенез — образование новейших кровеносных сосудов. Таковая функция HIF-1 делает его весьма принципиальным для борьбы с раком. Выкармливание новейших кровеносных сосудов — основная задачка для стремительно возрастающих опухолей, потому что им нужно пичкать свои клеточки кислородом. Научившись регулировать ангиогенез, воздействуя на HIF-1, докторы могут подавлять развитие опухолей.

Другое применение гена HIF-1 в медицине состоит, напротив, в усилении его активности, чтоб доставить больше кислорода клеточкам, страдающим от анемии. Таковая анемия возникает, к примеру, у пациентов с приобретенной почечной дефицитностью, ведь клеточки почек вырабатывают эритропоэтин.

Источник: Максим Руссо polit.ru

Оставьте ответ

Ваш электронный адрес не будет опубликован.